Az utóbbi évtizedekben a kemoterápia, a sugárkezelés és a speciális sebészet fejlődése jelentősen megnövelte a daganatos betegek átlagos túlélési idejét. Azonban napjainkban a daganatokkal kapcsolatos kutatásokban egyre nagyobb hangsúlyt kapnak a hagyományos terápiákon túli kezelési módok, újabb terápiás lehetőségeket vizsgálnak immunológusok, biológusok, orvosok és más kutatók.
„Jó pap holtig tanul.” – szól a mondás. Valami hasonló igaz az immunrendszerünkre is, mely egész életünkön át ismerkedik velünk, felismeri és megjegyzi a külső és belső környezetünket, saját struktúráinkat, szükség esetén pedig felveszi a küzdelmet a szervezetünkre káros mikroorganizmusokkal, idegen anyagokkal, illetve a bennünk kialakuló rendellenes sejtekkel. Folyamatos összehangolt mechanizmussal tartja fent az egyensúlyt tolerancia és védekezés között.
A rák elleni küzdelemben az immunterápia ígéretes lehetőségnek bizonyul azáltal, hogy az immunrendszer daganatellenes tevékenységét fokozza. Napjainkban számos ilyen terápiát használnak klinikai körülmények között is. Ezen kezeléseknek is jelentkezhet azonban nem kívánt mellékhatása.
Az immunrendszer és a daganatsejtek találkozása három féle módon alakulhat
- elimináció: azaz az immunrendszer elpusztítja a rákos sejteket
- egyensúly: melynek során a daganatot nem sikerül teljes egészében elpusztítani, de az immunrendszer kordában tartja annak növekedését;
- escape: a tumor megmenekül az immunrendszer felismerő, károsító hatásaitól
Utóbbi elkerülő mechanizmusban több tényező is szerepet játszhat, mint például a daganat-felismerő folyamatok csökkent hatékonysága, a tumorsejtek rezisztenciája az immunrendszer végrehajtó működéseivel szemben és/vagy immunszuppresszív mikrokörnyezet kialakulása a daganat körül.
Az immunválasz ellenőrző pontjainak „fékező” fehérjéi – az ún. „checkpoint inhibitorok” – a T-immunsejteket szabadítják fel a tumorok okozta gátlás alól, és az így aktiválódott T-sejtek elpusztítják a daganatos sejteket. Számos checkpoint inhibitor fehérje létezik, ezek közül többet alkalmaznak is a humán onkomedicínában. A terápia alapelve az, hogy a gátló folyamatok gátlásával fokozzuk az effektor T-sejtek aktivitását.
Az így kezelt rákbetegek egy részénél azonban nem várt autoimmun jellegű megbetegedések jelentkeztek pl. cukorbetegség, vastagbélgyulladás, szívizomgyulladás, pajzsmirigybetegség. Ezt azzal magyarázták, hogy a „hiperaktív” T-sejtek a tumorsejteken túl a normális szöveteket is megtámadhatják.
A PD-1-molekula (programmed cell death protein 1) fontos checkpoint fehérje. Szabályozó hatása elsősorban a periférián, a tumor mikrokörnyezetében érvényesül, ahol a rákos sejtek PD-L1-molekulákat fejeznek ki a felszínükön. A T-immunsejtek felszínén lévő PD-1 molekula és a daganatsejt felszínén lévő, ennek megfelelő PD-L1-molekula kölcsönhatása gátolja az effektor T-sejtek tumorellenes aktivitását.
PD-1 receptorgátló antitestkezelés után 1-es típusú diabétesz alakult ki a betegek egy részénél. 2003-ban egy bostoni kutatókból álló csapat fedezte fel, hogy ezzel a checkpoint inhibitor fehérjével kezelt egerek cukorbetegekké váltak.
A CTLA-4 (cytotoxikus T-lymphocyta asszociált antigén 4) nevű fehérjemolekula elsődlegesen a korai T-sejt válasz mértékét szabályozza a nyirokszövetekben.
A CTLA-4 által közvetített sejten belüli mechanizmus ezidáig nem tisztázott módon járul hozzá az immunszuppresszív állapot fenntartásához. A molekula működésének gátlásával (anti-CTLA-4 = ipilimumab) jelentősen befolyásolhatjuk az immunválasz kimenetelét. Egy vizsgálatban az áttétes melanómás betegek 20%-ánál hosszan tartó remissziót sikerült elérni kiegészítő ipilimumab immunkezeléssel.
Azonban a CTLA-4-gátló kezelés során autoimmun reakciók alakulhatnak ki, melyek elsősorban az emésztőrendszert, a bőrt, az endokrin szerveket, a májat és a tüdőt érinthetik.
Két checkpoint inhibitor kombinációjának hatását kutató klinikai vizsgálatban két ember is elhunyt autoimmun hátterű szívbetegségben.
A checkpoint gátlókkal kezelt daganatos betegeknél kialakult autoimmun betegségek miatt az Egyesült Államok akadémiai orvosi központjai között létrejött megállapodás szerint az onkológusok minden olyan rákbeteget jelentenek, akinél a kezelés után autoimmun kórkép alakul ki. Az együttműködésbe a checkpoint inhibitorokat gyártó gyógyszercégeket is igyekeznek bevonni, mivel ők rendelkeznek a klinikai vizsgálatok során a betegektől összegyűjtött vér- és szövettani mintákkal. A kutatóknak ezen információk birtokában lehetősége nyílik az autoimmun mellékhatásokkal kapcsolatos genetikai hajlam feltérképezésére, illetve előrejelzésére. Mindaddig az autoimmun folyamatok kialakulásának potenciális rizikója korlátozza ezen ígéretes immunterápiák alkalmazását.